去年是FDA批准第一个用于治疗黑色素瘤的检查点抑制剂伊匹木单抗（一种抗CTLA4的单克隆抗体）的十周年。这项批准可以说彻底改变了癌症治疗，并为免疫检查点抑制剂和其他肿瘤免疫学（IO）疗法的临床进展铺平了道路。到目前为止，FDA已经批准了7款作用于PD1/PDL1通路的免疫检查点抑制剂，包括4款PD1单抗和3款PDL1单抗，全球范围则共批准16款PD1/PDL1单抗。

2月10日，发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇报告分析了PD1/PDL1抗体临床试验的最新情况，并对新兴治疗模式进行了总结。

临床试验持续增长

目前有5683项临床试验正在评估PD1/PDL1单抗作为单药疗法或与其他疗法联合使用，其中4897项处于活跃状态（图1）。与作者在2017年进行的分析相比，这意味着过去5年临床试验总数增加了278%。

图1 | 在2017和2021年PD1/PDL1单抗的临床试验概况。截至2021年12月，有5 683项临床试验评估抗PD1/PDL1单抗。‘Other PDx’包括未经FDA批准的任何PD1/PDL1单抗。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

尽管临床试验的总数每年都在增加，但同比增长一直在缓慢下降。过去一年，评估PD1/PDL1单抗的临床试验总数增加了29%，而2017年至2018年增加了50%（图2）。对比FDA批准的PD1/PDL1单抗与其他PD1/PDL1单抗的试验情况可见，处于临床开发中但尚未获得FDA批准的单抗的临床试验数量（图2，‘Other PDx’）显示持续稳健的增长，占所有试验的29%。

图2 | 从2017年到2021年，PD1/PDL1单抗临床试验增长概况。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

联合疗法居领先地位

数据分析显示，在4897项处于活跃状态的试验中，4062项（83%）正在测试PD1/PDL1与其他IO疗法、靶向疗法、化疗和放射疗法的联用。在这些组合模式中，IO疗法以1 058项活跃状态的试验处于领先地位，靶向疗法紧随其后，有1 008项。单药疗法试验持续减少，约17%的活跃状态试验使用单药疗法，这一趋势与之前的更新一致。

而对比单药疗法试验和联合疗法试验的平均计划患者招募人数，数据显示，多年来，每个单药疗法试验的平均计划患者招募人数急剧下降，与2014年（单药疗法试验患者招募人数最多的一年）相比下降了近7倍（图3）。相反，每项联合疗法试验的平均计划患者招募人数下降幅度较小，与2015年的峰值相比，下降了近2倍。

图3 |单药疗法和联合疗法试验的比较。自2014年以来，大多数新试验都是联合疗法试验（条形图）。自2014年以来，单药疗法试验的平均计划患者招募人数（折线图）下降幅度大于联合疗法试验。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

随着抗PD1/PDL1临床试验继续朝着联合策略发展，作者们更新了对此类模式所追寻靶点的分析。除了PD1/PDL1，有近300个靶点和通路正在测试中，自上次更新以来增加了18%（图4）。

图4 | 2017年、2020年、2021年联合疗法试验靶点概况。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

尽管自2020年以来，VEGF/VEGFR靶向联合疗法试验似乎没有出现太大的增长，但VEGF/VEGFR靶向治疗、化疗和CTLA4抑制剂仍然是首选的联合治疗策略（图5）。相比之下，化疗和CTLA4联合试验显示下降趋势。

图5 | 与PD1/PDL1单抗联用评估的主要靶点。图表显示了自2011年以来每年开始的联合疗法试验数量。根据2021年开始的试验数量，联合疗法评估的TOP 20靶点按降序排列。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

全球患者招募和PD1/PDL1抑制剂使用概况

根据作者之前的分析，在单药疗法和联合疗法的抗PD1/PDL1临床试验中，中国在患者招募率方面处于领先地位。为了真正了解全球患者招募率状态，来自147个IQVIA管理的，跨越960个独立试验点的抗PD1/PDL1临床试验信息被收集用于分析。与之前研究结果一致，在美国和中国，单药疗法试验中的患者招募率继续下降，不过中国的下降比率要低得多（图6）。有趣的是，一些亚太国家（澳大利亚、新西兰、韩国、泰国）的单药治疗和联合试验的患者招募率都有所增加。这种峰值可能是新型抗PD1/PDL1药物（‘Other PDx’）临床试验活跃性增加的结果。对这些地区的监测将有助于深入了解患者招募率的全球趋势。

图6 | 2019年至2021年，在不同国家或地区的中位患者招募率及各连续年间的变动百分比。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

作者们对抗PD1/PDL1药物使用的真实世界数据进行了进一步探索。对三代抗PD1/PDL1药物的使用情况的分析表明，抗PD1/PDL1药物的市场规模在国家层面的使用情况和传播方面正在密集增长。这一趋势在各代抗PD1/PDL1药物中都可以观察到。通常抗PD1/PDL1药物（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗或纳武利尤单抗）的销售从美国和几个大市场国家（如法国和德国）开始，然后迅速在全球传播。考虑到药物的高价格，高收入国家的人均使用量最高。

新型抗PD1/PDL1治疗模式

目前有93种针对PD1/PDL1的双特异性抗体正在研发中，其中4种同时针对PD1和PDL1。关于发展阶段，其中62%处于临床前，23%处于临床I期，11%处于临床II期，4%处于临床III期。累积起来，这些双特异性抗体正在开发利用28种不同的靶点/机制，包括其他免疫检查点通路，如CTLA4和LA-G3，它们已经处于临床III期开发阶段（图7）。

图7 | PD1/PDL1双特异性抗体靶点概览。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

此外，数据分析还揭示了约15种小分子PD1/PDL1抑制剂，其中大多数处于早期阶段（临床前和I期），正在被开发用于口服给药。双特异性抗体和小分子口服PD1/PDL1抑制剂都代表了该领域的最新进展，这可能会继续促进这些药物的联合使用。

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体“双免疫”治疗模式

2021年6月10日，逸沃（伊匹木单抗注射液）被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）用于初治的、不可切除的、非上皮样恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子，逸沃与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节性T细胞的功能，这可能有助于T细胞反应性（包括抗肿瘤免疫反应）的普遍提升。

除CTLA-4外，PD-1/PD-L1也是位于肿瘤细胞表面，抑制T细胞抗癌能力的另一关键信号通路。目前，逸沃已被证实，与另一不同机制的免疫肿瘤药物PD-1抑制剂欧狄沃联合治疗，可产生协同增效的抗癌能力。

作为CTLA-4抑制剂，逸沃在T 细胞发育早期的活化阶段作用于淋巴结，通过抑制CTLA-4信号通路，解除癌细胞对T细胞增殖的抑制，从而帮助T细胞大量增殖、活化；逸沃激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力。同时，PD-1抑制剂欧狄沃则在T 细胞成熟后的效应阶段作用于肿瘤微环境，通过切断肿瘤细胞表面的PD-1/PD-L1信号通路，帮助T细胞恢复识别肿瘤细胞，以杀灭肿瘤细胞。

欧狄沃联合逸沃是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，能够系统作用于肿瘤免疫的不同环节和维度，共同促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持，帮助杀伤肿瘤细胞，助力抗癌实现1+1>2的协同效应。

结论

随着PD1/PDL1治疗模式的双特异性抗体和新型递送平台的开发，新兴的联合疗法策略前景广阔。抗PD1/PDL1研究的全球患者竞争仍在继续。有鉴于此，FDA表示需要优化该领域的药物开发，包括赞助商在PD1/PDL1联合疗法策略上的合作，以及鼓励PD1/PDL1抑制剂的头对头随机研究，以证明其差异化。预计这些挑战将在不久的将来持续下去。随着PD1/PDL1药物和临床试验领域的不断发展，监测该领域的挑战和机遇将非常重要。

参考资料：

1# Julia A. Beaver et al. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development. N.Engl.J.Med. 2021.

2# Samik Upadhaya et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery. 2022

3# Samik Upadhaya et al. Combinations take centre sta-ge in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery. 2020